運用人工智能從中藥篩選潛在的老人癡呆藥物

根據2020年發表的一項全國性橫斷面研究,中國60歲及以上長者的癡呆患病率為6%,其中阿爾茨海默病(英文:Alzheimer’s disease,簡稱AD)佔3.9%。換言之,中國有1,507萬60歲及以上的癡呆症患者,其中983萬人是AD患者。隨著中國老齡化加劇,AD帶來的社會和經濟負擔將持續增加。儘管AD發病率不斷攀升,其藥物研發卻深陷困境。2000年到2017年間,多家藥企為AD藥物的研發投資了逾6,000億美元,但由於AD的具體病理機制尚未探明,這些研發項目大多失敗告終。

線粒體自噬:治療阿爾茨海默病的新策略

在神經細胞的老化過程中,線粒體作為細胞內的「發電廠」,不斷累積損傷並加劇神經細胞死亡。為了確保線粒體處於良好狀態,細胞通過一個精巧的品質控制系統──線粒體自噬,選擇性地清除細胞內衰老和受損的線粒體,從而維持神經細胞的健康。我們在前期研究發現,線粒體清除機制受損在阿爾茨海默症發病過程中扮演關鍵角色,而增強線粒體自噬功能可以改善AD動物模型的病理表現,可望成為治療AD的新策略。

然而,目前線粒體自噬激活劑稀少,安全的線粒體自噬激活劑尤其罕見,亟待更高效的激活劑發現方案和更安全的候選藥物資源庫。我們在澳門大學的課題組為此與挪威奧斯陸大學和杭州德睿智藥科技有限公司合作,開發了一種基於人工智能、融合多維分子資訊的虛擬篩選算法,並結合細胞、線蟲、小鼠作多物種的AD模型驗證,成功篩選出具有治療潛力的中藥小分子化合物。

以人工智能技術篩選阿爾茨海默病潛在藥物並作多物種分析的流程

人工智能助力發現線粒體自噬激活劑

我們的課題組多年來致力於從中藥提取天然小分子作為自噬調控劑和開展相關的藥理活性研究,並建立了包含生物鹼、黃酮、萜類等多類型化合物的天然小分子庫。這項涉及多方的國際合作項目引入了機器學習方案,對來自ChEMBL和ZINC這兩個數據庫的共1,900萬個小分子數據作預訓練。由此開發出來的表徵模型綜合考慮了分子各個維度的資訊,包括一維的序列資訊(SMILES),二維的分子拓撲相似性和三維的空間信息。基於從預訓練模型獲得的向量,研究團隊對我們課題組的天然小分子化合物庫中共3,724個天然小分子和14個已知的線粒體自噬誘導劑作聚類與過濾,篩選出18個天然小分子進入濕實驗室驗證階段。

研究員在患有阿爾茨海默病的三重轉基因小鼠身上驗證兩款線粒體自噬激活劑的功效。這些免疫熒光染色圖顯示小鼠的大腦皮質和海馬體中對AT8抗體呈陽性的細胞。放大的藍框和紅框內是指定的大腦區域。

研究團隊隨後使用人類HeLa細胞模型、線蟲和小鼠動物模型來驗證這些小分子化合物的自噬誘導能力。我們最後獲得兩個先導小分子化合物:山奈酚和丹葉大黃素。它們能在人體細胞、線蟲和小鼠神經系統中誘導顯著自噬。更重要的是,我們發現山奈酚和丹葉大黃素能大大改善患有阿爾茨海默症的小鼠的神經退行性改變,包括抑制AD的病理學病症(澱粉樣蛋白和微管相關蛋白的聚集)及增強學習和記憶能力,為激活線粒體自噬應用於AD治療這一策略提供了新的有力證據。研究結果已獲全球頂級學術期刊《自然

研究員對GFP-mito-mCherry-Parkin HeLa細胞施用山奈酚和丹葉大黃素(20 uM),驗證這兩款線粒體自噬激活劑的功效。圖片顯示,施用這些自噬激活劑24小時後,這兩組細胞內的線粒體(Mito-GFP)和溶酶體(LAMP1抗體)的共定位有所強化,比在溶劑對照組的同類細胞有更多線粒體自噬活動(以白色箭嘴標示)。

善用人工智能開發藥物

現代藥物研發耗資巨大,從最初的生物活性篩選,到發現先導化合物,再由科學家按經驗設計藥物及合成化合物、分子生物學家測試化合物活性,經反覆優化和篩選,最終發現臨床候選化合物,整個過程往往需要10到20年。然而,這些化合物最終只有12%能獲美國藥物管理局(FDA)認證。

隨著相關數據不斷積累,利用人工智能技術作虛擬藥物篩選,有望代替傳統的活性篩選方法,不僅能加快中間步驟,還可大幅降低研發成本,並且令藥物篩選更精確。我們的團隊與合作方致力於前期應用人工智能高效而低成本地篩選藥物,後期進行傳統的濕實驗室驗證(細胞、線蟲和小鼠)提高篩藥準確性,兩者結合可以加快藥物研發。這種設計思路不僅可用於AD藥物開發,還可在不同的醫學領域應用。


「學術研究」為投稿欄目,內容僅代表作者個人意見。

莊旭旭是澳大中華醫藥研究院博士生,研究課題集中於轉錄因子EB介導的自噬調控機制,以及通過化學或遺傳學方法激活自噬對神經退行性疾病的干預。他在2016年於中國藥科大學取得碩士學位,曾以第一作者(包括共同第一作者)身份在期刊《Nature Biomedical Engineering》和‭ ‬《Cell Death & Disease》發表論文。

路嘉宏是澳大中華醫藥研究院、中藥質量研究國家重點實驗室(澳門大學)副教授和課程主任,主要研究興趣是細胞自噬功能異常在神經退行性疾病中的作用和機制,以及篩選有抗神經退行性疾病治療潛力的中藥小分子自噬調控劑,從而開發新藥。他已在《Nature Biomedical Engineering》、《Nature Communications》和《Autophagy》等學術期刊發表100多篇論文,獲引用逾10,000次(Google Scholar數據),正申請多項專利。

第25期 | 2022年

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2022-05-16T12:13:36+08:00