SARS-CoV-2的Delta突變株為何傳染性如此之強?

文:Siddharth Sinha、譚傑明、王山鳴‧圖:‬編輯部,部分由作者提供

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情自2019年底起對全球公共衛生造成災難性後果,截止2022年1月已有逾3.18億人染疫、逾550萬人喪生。新冠肺炎是由嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2(SARS-CoV-2)病毒感染所致。該病毒通過其刺突(S)蛋白上的「受體結合域」(RBD)與人體細胞表面的「血管緊張素轉換酶2」(ACE2)受體結合,感染人體細胞。因此,RBD是SARS-CoV-2感染人類的關鍵因素之一。SARS-CoV-2病毒基因組不斷發生突變,RBD部分也不斷產生新的突變。

借助澳大超算設備分析

雖然大多數突變沒有引起致病問題,但一部分突變為病毒提供了生存優勢,因此被進化選擇出來。例如,RBD區域中包含了L452R、T478K、E484K、E484Q和N501Y單突變的SARS-CoV-2病毒株。它比沒有突變的更具傳染性,導致全球多次爆發區域性疫情,其後多個帶有RBD「雙突變」的新SARS-CoV-2突變株相繼出現。這些病毒株包含了上述兩個單突變。這些具有RBD雙突變的SARS-CoV-2病毒株比RBD單突變的SARS-CoV-2病毒株更具傳染性,引起多次更為嚴重的全球性大爆發,對未接種疫苗的人群帶來高風險。以典型的RBD雙突變SARS-CoV-2突變株「Delta」為例,Delta突變株含有RBD雙突變L452R和T478K。Delta突變株比之前幾乎所有SARS-CoV-2病毒株都更具感染性。Delta突變株從2020年底在印度被發現起,迅速在全球傳播,影響極為嚴重。

為控制SARS-CoV-2病毒在全球蔓延和開發有效的治療方法,我們急需揭開RBD突變令SARS-CoV-2病毒傳播能力增加的機制。有科學家認為,RBD突變所致的SARS-CoV-2病毒傳播能力的增加,可能與突變導致病毒RBD與人類ACE2受體發生更為緊密的結合有關,但這種說法缺乏強而有力的直接證據。為了研究這個問題,我們分析突變RBD和人類ACE2受體之間蛋白結構的相互關係。借助澳門大學資訊及通訊科技部的超級計算機,我們採用野生型作為對照,比較了包括L452R、T478K、E484K、E484Q和N501Y單突變RBD和包括L452R‭/‬T478K(Delta)、L452R‭/‬E484Q(Kappa)和E484K‭/‬N501Y(Beta‭, ‬Gamma)的雙突變RBD對RBD與ACE2受體關係的影響,方法包括採用分子動力學模擬來測量RBD突變體結構的熱動力學變化、採用疊加結構對比方法以圖像呈現由突變引起的RBD結構改變、檢測自由結合能的變化,從而確定突變對RBD和ACE2受體之間蛋白親和力的影響,還有測試由突變引起的RBD表面結構變化與中和抗體結合位點的改變等。

本圖顯示突變的‭ ‬RBD‭ ‬降低了抗體的結合力,不同顏色代表‭ ‬RBD‭ ‬中的抗體位結合部位:綠色是非突變RBD、淺藍色是RBD‭ ‬單突變‭ ‬E484、洋紅色是RBD‭ ‬雙突變‭ ‬L452R/T478K、黃色是‭ ‬RBD‭ ‬雙突變L452R/E484Q,藍色則是RBD‭ ‬雙突變E484K/N501Y。

研究結果獲世衛納入指南

我們的研究提供的系統化數據表明,RBD單突變改變了RBD和ACE2受體之間的結構關係,而相比單突變的改變,RBD雙突變導致的RBD和ACE2受體之間的結構關係發生了更為不同的改變,導致雙突變RBD與ACE2受體之間的結合力大為增強。RBD上的抗體結合位點發生極大改變導致抗體結合能力降低。因此,雙突變RBD大大增加了SARS-CoV-2對人類細胞的傳染性。我們的研究成果很快被《病毒》期刊接納發表(https://doi.org/10.3390/v14010001),更獲世界衛生組織立即納入其2021年《COVID-19臨床管理生活指南》(https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical-2021-2),作為解釋雙突變RBD導致SARS-CoV-2高度傳染性的依據。

王山鳴教授(右)致力研究癌症遺傳和預防

新突變株Omicron

在南非首次出現、名為奧密克戎(Omicron)的SARS-CoV-2突變株迅速在全球傳播,取代了Delta成為目前主要的SARS-CoV-2突變株。Omicron突變株有18個RBD突變,其中4個(L452R、Y478K、E484K、N501Y)與單突變和雙突變株相同。正如從單突變RBD到雙突變RBD導致SARS-CoV-2傳染性增加一樣,這4個RBD雙突變與Omicron中的14個新RBD突變的組合,或許也是導致SARS-CoV-2傳染性劇增的主因之一。新近產生的Deltacron突變株由Delta突變株和Omicron突變株雜交而成,提示我們RBD突變對新的SARS-CoV-2突變株感染力的變化同樣可能起重要作用。我們對RBD雙突變的研究結果,直接有助了解這些「經典」和新產生的RBD新突變導致的SARS

本研究獲澳門科技發展基金、澳門大學、澳大健康科學學院和澳大濠江人才計劃支持。


「學院專欄」為投稿欄目,內容僅代表作者個人意見。

Siddharth Sinha博士是澳大健康科學學院王山鳴教授實驗室的博士後研究員,擁有印度新德里TERI大學生物化學和分子生物學博士學位,研究專長為蛋白質結構分析和高通量模擬。

譚傑明博士是澳大健康科學學院王山鳴教授實驗室的博士後研究員,擁有英國倫敦大學學院化學工程博士學位,獲澳大濠江博士後奬學金,研究專長為蛋白質分子結構分析、機器學習和高通量模擬。

王山鳴教授是澳大健康科學學院教授,擁有瑞士實驗癌症研究所/瑞士洛桑大學博士學位,研究專長為癌症遺傳和預防。

第25期 | 2022年

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2022-05-16T13:13:16+08:00