跨越電子學與核磁共振的矽芯片

文│李家明
圖│由作者提供
中文翻譯│葉浩男

互補式金屬氧化物半導體(Complementary‑metal‑oxide‑semiconductor,簡稱CMOS)可將電子電路縮小,製造出只有數平方毫米的單片集成電路(芯片)。自1960年代面世以來,這項科技已經帶來不少革命性影響,大為減低電子設備的成本、電力消耗和體積。無論大家是否留意,CMOS芯片其實早已滲入我們日常生活的不同層面,包括手機、車輛、藍牙耳機和遙控器等電器。

CMOS科技所帶來的變革

CMOS科技所帶來的變革不只影響計算和通訊範疇,它也能在跨學科研究上派上用場。憑著其小巧之體積及用途多樣之優勢,經過客製化之CMOS芯片可成為貢獻科研的利器。

核磁共振是一種在實驗室觀察樣本的分子資訊和動態的重要方法,在化學、物理、生物學和醫學等領域均發揮關鍵作用。與核磁共振的相關研究及發展至今五度獲頒諾貝爾獎(分別在物理學、化學、以及生理學或醫學),在科學界的重要性不言而喻。核磁共振實驗儀器主要包括一個用來產生靜態磁場的磁鐵,藉此磁化特定的原子核(例如在我們平台上分析的1H原子核)。此外還有一個射頻線圈,用於實現原子核磁場與電子電訊號的耦合,以及一個電子收發器,用來激發原子核並記錄相關反應作後續分析。

圖一:使用平行化方式的可攜式核磁共振平台,其核心是包裝在晶片載體內之CMOS核磁共振收發器。

一般的核磁共振儀器的體積通常十分龐大,因為它需要一個超導磁鐵,以產生超過一特斯拉的磁場,其獨立之電子零件也會佔用大量空間和消耗不少能量。為了減低儀器體積,有研究人員最近嘗試改用少於0.5特斯拉的永久磁鐵取代超導磁鐵,並改用客製化的CMOS芯片取代各電子零件。雖然常規核磁共振儀器在分析大分子時,可以提供無可比擬的解析度,但體積細小的微型化核磁共振儀器也有其獨特之潛力,能夠開拓核磁共振在其他層面的應用,包括井測及實地化學篩檢。

我們的CMOS核磁共振平台

過去八年,澳大模擬與混合信號超大規模集成電路國家重點實驗室的團隊致力開發小型化核磁共振系統,每一代成果都有其創新之處。我們所研發第一代之系統整合了數位微流控平台及核磁共振系統,實現自動化樣本管理(圖一及二)1。最新一代可攜式系統則是我們與哈佛大學Donhee Ham教授團隊的合作成果,通過平行化的核磁共振實驗加快化學篩檢(圖三),以下會介紹這項最新研究2

圖二:第一代可攜式核磁共振系統使用的CMOS芯片1

該可攜式核磁共振系統之核心為一粒客製化CMOS芯片,內含脈衝序列合成器、發射器和接收器各一個。脈衝序列合成器會產生不同種類的脈衝序列,這些序列會控制原子核的自轉方式和反應。通過製造不同種類的脈衝序列,我們就能獲取研究樣本的各種資訊。發射器則會放大由脈衝序列合成器產生的激勵訊號,並引導訊號到射頻線圈,讓線圈產生磁場並激發原子核。與射頻線圈連接的接收器會擷取並放大來自線圈的微弱訊號,用作過濾或頻率轉換等後續處理。整個CMOS芯片的裸片只有四平方毫米。

無論一般還是小型化版本的核磁共振系統,都存在著吞吐量較低之先天缺點。由於樣本的核磁共振訊號通常以微伏特計,非常微弱,研究人員要重複多輪實驗才能改善擷取結果的訊號雜訊比(訊噪比)。另一方面,原子核受發射器激發後要花數秒才能回復至熱平衡以繼續下次實驗,直接限制了其重複擷取之速率,並降低了實驗的通量。因此,要獲取解析度理想的共振訊號,往往要花上數小時甚至數天以進行實驗,時間視乎實驗種類而定。

為了克服這種限制、加大測量的通量,我們提出了不同的並行化方案。首先是以時間交錯方式加快實驗。具體方法是將N個同質或異質樣本分別放在一個永久磁鐵內,並各配置N組射頻線圈。這些線圈分開擺放,避免交叉干擾,但都透過繼電器連接至同一CMOS芯片。當第一組線圈中的樣本完成一次核磁共振掃描後,樣本內之原子核會逐漸回復至熱平衡,這時儀器馬上會掃描另一組線圈內之樣本,如此類推,直至完成所有N組線圈的掃描。當第一組線圈的樣本內的原子核回復至熱平衡,另一輪掃描就會開始。換言之,我們利用原子核每次掃描後回復至熱平衡的時間去進行不同樣本之掃描。在理想情況下,這種掃描方式能將實驗時間縮短N倍。我們在小型化核磁共振平台上用這種時間交錯的方式,同時間進行二維的1H關聯性磁振頻譜實驗,以檢測甲酸乙酯和乙酸乙酯的結構(圖四),結果需時48分鐘,比沒有使用時間交錯方式之裝置節省一半時間。

圖三:第一代可攜式核磁共振系統,其CMOS芯片安裝在磁鐵內的印刷電路板上。1

除此之外,我們還提出使用一個有多個梯度線圈的體系,為樣本的空間訊息編碼。這個構思來自核磁共振成像技術,因為該技術正正是運用不同方向之磁場梯度,作為取得空間訊息的基礎,再基於核磁共振技術以產生成像。在我們的方案中,不同的梯度線圈會產生不同方向的磁場梯度,而樣本內原子核的旋進頻率則與它們感應到的磁場對應。有了這些磁場梯度,分佈在感測區不同位置的原子核會感應到不同的磁場,並且因此會以不同的速率旋進。我們可以對擷取到的訊號進行傅立葉變換,分析它們的頻率成分,從而取得某個樣本的核磁共振訊號的波幅。運用這個以成像為基礎的方案時,我們會在磁鐵內放置N個樣本。這些樣本共用一個連接到CMOS芯片的射頻線圈。在此設置中,我們讓18個樣本同時接受掃描,藉此取得有用的資料,期間產生的訊號包含了所有樣本的全部資訊,統統會在電腦記錄和處理以進行後續分析。這個以成像為基礎的方法比一般方法快了4.5倍。為了強化圖像的訊噪比,我們在實驗時必須增加三次額外的掃描。因此,如果對訊噪比沒有限制,理論上這個方案的測量時間可以較正常方法快18倍。

圖四:利用時間交錯方案生成的1H原子核的二維核磁共振成像(關聯性磁振頻譜),闡明了甲酸乙酯和乙酸乙酯的結構。2

展望未來

相比用於計算和通訊用途的CMOS芯片,設計用作跨學科研究的芯片仍然處於起步階段。要將微電子與納米電子學的進展恰當地應用到跨學科研究上,還需進一步的探索。設計這類芯片不單需要電路設計的知識,還要求物理、生物學等多方面的專長,以及精細和具全局性的規劃,實在充滿挑戰。展望將來,我們的團隊也會在這方面繼續前進,開發有助跨學科研究的CMOS芯片。

第22期 | 2020年

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李家明,澳大微電子研究院助理教授。2016年於澳大獲得博士學位,2017至2019年在哈佛大學Donhee Ham教授的實驗室擔任博士後研究員,至今著有九篇同儕評審期刊論文和九篇會議文章。曾在美國、葡萄牙和意大利主持講座介紹他的研究。曾合著一本書籍和一篇書籍章節(Springer出版),以及持有一項美國專利。

1. K.‑M. Lei, P.‑I. Mak, M.‑K. Law, and R. P. Martins, “A μNMR CMOS transceiver using a Butterfly‑coil input for integration with a digital microfluidic device inside a portable magnet,” IEEE J. Solid‑State Circuits, vol. 51, no. 10, pp. 2274‑2286, Nov. 2016.

2. K.‑M. Lei, D. Ha, Y.‑Q. Song, R. M. Westervelt, R. P.Martins, P.‑I. Mak, and D. Ham, “Portable NMR with parallelism,” Analytical Chemistry, vol. 92, no. 2, pp.2112‑2120, Jan. 2020.

2020-07-28T18:55:41+08:00